Υβριδικοί εγκέφαλοι: η ηθική της μεταμόσχευσης ανθρώπινων νευρώνων σε ζώα

Νέα
Η μεταμόσχευση ανθρώπινων κυττάρων σε εγκεφάλους ζώων φέρνει γνώσεις για την ανάπτυξη και τις ασθένειες μαζί με νέα ηθικά ερωτήματα.

Σε ένα σκοτεινό δωμάτιο σε ένα εργαστήριο στο Λονδίνο, μια ομάδα φοιτητών και ερευνητών παρακολουθούν μια συστάδα ανθρώπινων εγκεφαλικών κυττάρων να εγκαθίστανται στο νέο τους σπίτι: έναν ζωντανό εγκέφαλο ποντικιού. Σε μια οθόνη υπολογιστή δίπλα σε ένα μικροσκόπιο, τα ανθρώπινα κύτταρα ανάβουν με λάμψεις ταυτόχρονης δραστηριότητας. Με την πάροδο του χρόνου, τα κύτταρα φυτρώνουν νέες συνδέσεις μήκους λίγων εκατοστών και σχηματίζουν δίκτυα μεταξύ τους. Είναι μαγευτική η θέαση για τους μαθητές του, λέει ο Vincenzo De Paola, ο οποίος διευθύνει το εργαστήριο στο Imperial College του Λονδίνου. «Είναι το μόνο που θέλουν να κάνουν. Δεν μπορώ να τα κρατήσω μακριά», λέει.

Έχουν καθίσματα στην πρώτη σειρά για μια ασυνήθιστη παράσταση. Η ομάδα του De Paola είναι ένα από τα λίγα εργαστήρια που μπορούν να μελετήσουν ανθρώπινα νευρικά κύτταρα που λειτουργούν σε έναν ζωντανό, αναπτυσσόμενο εγκέφαλο – ένα σύστημα που κατά τα άλλα είναι σε μεγάλο βαθμό εκτός ορίων τόσο για ηθικούς όσο και για τεχνικούς λόγους. «Δεν μπορούμε να μελετήσουμε αυτές τις διαδικασίες καθώς εκτυλίσσονται στον ανθρώπινο εγκέφαλο του εμβρύου», λέει. «Αντίθετα, θέλαμε να παρακολουθήσουμε τους ανθρώπινους φλοιώδεις νευρώνες να ωριμάζουν και να σχηματίζουν ενεργά δίκτυα σε ένα ζωντανό ζώο».

Το σύστημα του De Paola είναι ένας εξειδικευμένος τύπος νευρικής χίμαιρας — ένας τομέας έρευνας που έχει επεκταθεί πάρα πολύ τα τελευταία πέντε χρόνια, πυροδοτώντας μια συζήτηση σχετικά με την ηθική της ανάμειξης εγκεφαλικού ιστού ανθρώπου και ζώων. Οι υποστηρικτές λένε ότι τέτοια συστήματα είναι απαραίτητα για τον χειρισμό ζωντανών ανθρώπινων νευρώνων και ήδη παρέχουν σημαντικές γνώσεις για την υγεία και τις ασθένειες. Για παράδειγμα, χρησιμοποιώντας νευρικές χίμαιρες, οι επιστήμονες βρήκαν διαφορές στον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται και συμπεριφέρονται οι νευρώνες στο σύνδρομο Down και τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Αλλά άλλοι προειδοποιούν ότι τέτοιες χίμαιρες αντιπροσωπεύουν μια ηθική γκρίζα ζώνη, λόγω της πιθανότητας να θολώσουν τα όρια μεταξύ ανθρώπων και άλλων ζώων ή να ανακεφαλαιώσουν την ανθρώπινη αντίληψη ή γνώση σε ένα ζώο. Ορισμένοι ερευνητές λένε ότι αυτού του είδους οι χίμαιρες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο εάν δεν είναι κατάλληλο κανένα άλλο κυτταρικό ή ζωικό μοντέλο. «Είναι αυτό ένα πραγματικά καλό μοντέλο για να απαντήσουμε σε μια επιστημονική ερώτηση ή μήπως υπερβαίνουμε τα όρια για χάρη του;» ρωτά η Naomi Moris, αναπτυξιακή βιολόγος στο Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο. Οι ηθικολόγοι ρωτούν σε ποιο σημείο μια συλλογή ανθρώπινων νευρώνων στον εγκέφαλο ενός άλλου ζώου ενσωματώνει κάτι που αξίζει μια μοναδική ηθική υπόσταση.

Αν και η έρευνα που χρησιμοποιεί χίμαιρες – οντότητες που αποτελούνται από κύτταρα διαφορετικών οργανισμών ή ειδών – συνεχίζεται εδώ και δεκαετίες, αυτές οι νευρικές χίμαιρες ανοίγουν νέα ηθική επικράτεια. Μια ειδική έκθεση του 2021 σχετικά με την έρευνα της νευρικής χίμαιρας από τις Εθνικές Ακαδημίες Επιστήμης, Μηχανικής και Ιατρικής των ΗΠΑ (βλ. go.nature.com/3pii9q5 ) επισήμανε ζητήματα όπως η δυνατότητα προικισμού ζώων με νέες γνωστικές ικανότητες ή συμπτώματα ανθρώπινων ασθενειών που θα μπορούσαν να είναι ανησυχητικά . Η επιτροπή συμβούλεψε ότι παρόλο που η τρέχουσα ρύθμιση για την έρευνα σε βλαστοκύτταρα και ζώα ήταν επαρκής, το πεδίο θα πρέπει να τηρείται υπό στενή παρακολούθηση. Η επιτροπή ενθάρρυνε επίσης τη χρήση πιλοτικών μελετών και τη στενή παρακολούθηση των ζώων για τον εντοπισμό τυχόν νέων ή ασυνήθιστων συμπεριφορών.

Θα υπάρχουν πολλά για να παρακολουθούν οι ρυθμιστικές αρχές. Οι ερευνητές αρχίζουν να εξετάζουν το ενδεχόμενο να προχωρήσουν πέρα ​​από τη μεταμόσχευση μερικών απομονωμένων κυττάρων στη δημιουργία χιμαιρικών ζώων με περιοχές του ανθρώπινου εγκεφάλου. Μελέτες που μεταμόσχευσαν ανθρώπινα βλαστοκύτταρα εγκεφάλου σε εγκεφάλους πιθήκων βοήθησαν στην έναρξη μιας κλινικής δοκιμής του 2018 που θα δοκίμαζε εάν οι μεταμοσχεύσεις βλαστικών κυττάρων ανθρώπινου εγκεφάλου μπορούν να θεραπεύσουν τη νόσο του Πάρκινσον. Το 2019, η Ιαπωνία αντέστρεψε την απαγόρευση κρατικής χρηματοδότησης για έρευνα που χρησιμοποιεί χιμαιρικά έμβρυα ανθρώπου-ζώου. Σε πολλές χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών και του Ηνωμένου Βασιλείου, η έρευνα που αναμιγνύει ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα ή ιστούς με εγκέφαλο άλλου ζώου επιτρέπεται νομικά και μπορεί να χρηματοδοτηθεί από την κυβέρνηση με ένα επιπλέον επίπεδο αναθεώρησης. Οι Ηνωμένες Πολιτείες απαγορεύουν την κρατική χρηματοδότηση για την έρευνα σε χιμαιρικά έμβρυα ανθρώπου-ζώου.

Οι παρατηρητές αναμένουν ότι το πεδίο θα κινείται γρήγορα. «Γνωρίζουμε ότι θα εξελιχθεί γρήγορα», λέει ο Insoo Hyun, διευθυντής ερευνητικής ηθικής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης.

Στήριγμα της έρευνας

Η ιστορία της βιολογίας αφθονεί με χίμαιρες. Ξεκινώντας από τις αρχές του 1900, οι εμβρυολόγοι έκοψαν και κόλλησαν μαζί κομμάτια εμβρύου από διαφορετικά είδη ζώων – συγχωνεύοντας ένα κοτόπουλο με ένα ορτύκι, για παράδειγμα, για να βρουν από πού προέρχονται τα αναπτυξιακά σήματα, λέει ο Ali Brivanlou, αναπτυξιακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Rockefeller στη Νέα Υόρκη. Πόλη.

Οι ερευνητές εισάγουν επίσης ανθρώπινα στοιχεία όπως όργανα, κύτταρα ή γονίδια σε άλλα ζώα εδώ και δεκαετίες. Συχνά, το σκεπτικό είναι να κατανοήσουμε καλύτερα πώς λειτουργούν τα βιολογικά συστήματα, λέει ο Μπριβάνλου, ή να βρούμε θεραπείες για ασθένειες. Οι ερευνητές του καρκίνου μεταμοσχεύουν συνήθως ανθρώπινους όγκους σε ποντίκια και από τα τέλη της δεκαετίας του 1980 οι επιστήμονες έχουν δημιουργήσει ποντίκια με ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.

Οι επιστήμονες μεταμόσχευσαν ένα ανθρώπινο οργανοειδές (ανοιχτό πράσινο) σε εγκέφαλο ποντικιού για να μελετήσουν πώς συμπεριφέρονται οι νευρώνες στο πλαίσιο της υγείας και της ασθένειας.

Ένα άλλο κίνητρο είναι πιο χρηστικό: να βρεθούν τρόποι για την ανάπτυξη οργάνων συμβατών με τον άνθρωπο σε ζώα για να μετριαστεί η έλλειψη οργάνων για μεταμόσχευση. Τους τελευταίους μήνες, ερευνητές έχουν μεταμοσχεύσει γενετικά τροποποιημένους νεφρούς χοίρου και μια καρδιά χοίρου σε ανθρώπους .

Αλλά μεταμοσχεύσεις ανθρώπινων νευρώνων που επιβιώνουν μακροπρόθεσμα έχουν δημιουργηθεί μόλις την τελευταία δεκαετία. Το 2013, ο Pierre Vanderhaeghen, νευροεπιστήμονας τότε στο Université Libre de Bruxelles, και οι συνάδελφοί του τελειοποίησαν τη λεπτή διαδικασία 2 της ανάπτυξης των ανθρώπινων νευρώνων από βλαστοκύτταρα σε σημείο που θα άνθησαν — αλλά όχι ανεξέλεγκτα — στον εγκέφαλο του ποντικιού όταν μεταμοσχευθούν. .

Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν δύο τύπους ανθρώπινων βλαστοκυττάρων για να δημιουργήσουν νευρώνες για χίμαιρες: είτε εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (κύτταρα ES), τα οποία προέρχονται αρχικά από έμβρυα, είτε επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (κύτταρα iPS), τα οποία προέρχονται από ενήλικα κύτταρα που επαναπρογραμματίζονται σε μια κατάσταση που μοιάζει με εμβρυϊκό. Και οι δύο τύποι έχουν τη δυνατότητα να γίνουν οποιοσδήποτε ιστός στο σώμα και μπορούν να κατευθυνθούν να αναπτυχθούν σε νευρώνες. «Τα κύτταρα που προέρχονται από ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα είναι πολύ πιο πλαστικά από άλλα κύτταρα που είχαν μεταμοσχευθεί στο παρελθόν», κάτι που θα μπορούσε να οδηγήσει σε καλύτερη ενσωμάτωση των ανθρώπινων κυττάρων, λέει ο Hyun.

Το 2016, τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ πρότειναν την άρση του μορατόριουμ χρηματοδότησης για την έρευνα που χρησιμοποιεί έμβρυα ζώων που περιέχουν ανθρώπινα κύτταρα. Σχόλια από το κοινό, που εκφράζουν σε μεγάλο βαθμό την αντίθεση, πλημμύρισαν στο πρακτορείο. (Η απαγόρευση χρηματοδότησης παραμένει σε ισχύ.) Όμως μια έρευνα του 2020 σε 430 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες διαπίστωσε ότι το 59% υποστήριξε την έρευνα σε χιμαιρικά έμβρυα ανθρώπου-χοίρου που σχεδιάστηκε για την παραγωγή ανθρώπινου ιστού σε χοίρους.

Οι χοίροι με ανθρώπινο νεφρικό ή ηπατικό ιστό είναι ένα πράγμα. ο νευρικός ιστός μπορεί να μην είναι τόσο αποδεκτός. «Είναι ο εγκέφαλος που οι άνθρωποι συνδέουν με την ηθική κατάσταση», λέει ο Hyun. Αν και οι ερευνητές λένε ότι καμία από τις έρευνες δεν πλησιάζει στην παραγωγή ανθρώπινης γνώσης σε ένα ζώο, αυτή η συσχέτιση τους κάνει να αναθεωρήσουν – σε ποιο σημείο ο εγκέφαλος ενός ζώου γίνεται πολύ ανθρώπινος για την άνεση της κοινωνίας;

Αναμειγνύονται εγκεφαλικά κύτταρα

Τα τελευταία πέντε χρόνια, οι ερευνητές έχουν αναπτύξει διάφορους τρόπους για να φτιάξουν νευρικές χίμαιρες. Διαφέρουν σε πολυπλοκότητα από τη μεταμόσχευση μεμονωμένων ανθρώπινων νευρώνων ή ενός κομματιού καλλιεργημένου εγκεφαλικού ιστού, έως το συνδυασμό εμβρύων από δύο είδη για την προσπάθεια παραγωγής χιμαιρικού εγκεφαλικού ιστού από την αρχή.

Ο πιο απλός τρόπος για να πάρετε μια σπάνια εικόνα των ανθρώπινων νευρώνων είναι να μεταμοσχεύσετε μόνο μερικά κύτταρα τη φορά. Η ομάδα του Vanderhaeghen, τώρα στο Φλαμανδικό Ινστιτούτο Βιοτεχνολογίας (VIB) – Καθολικό Πανεπιστήμιο του Leuven (KU Leuven) Κέντρο Έρευνας Εγκεφάλου και Νόσων στο Βέλγιο, το κάνει αυτό με πυραμιδικούς νευρώνες – τον πιο άφθονο τύπο στον ανθρώπινο φλοιό – που αναπτύσσονται στο ένα πιάτο από κύτταρα ES. Αναρωτήθηκαν πώς τα κύτταρα θα μπορούσαν να συνδεθούν σε μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα σε ένα ζωντανό ζώο. «Θέλαμε να μάθουμε πώς θα ενεργούσαν αυτοί οι νευρώνες που είχαν εκπαιδευτεί στο πιάτο στο πεδίο μάχης του εγκεφάλου», λέει ο Vanderhaeghen.

Η ομάδα του, συνεργαζόμενη με την ομάδα του Vincent Bonin στο VIB Neuro-Electronics Research Flanders στο Leuven, μεταμόσχευσε ένα μείγμα ανθρώπινων νευρώνων που ενσωματώθηκαν ως μεμονωμένα κύτταρα, αντί ως μάζα, στον φλοιό ενός νεογέννητου ποντικιού.

Ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα και οι πυρήνες τους δύο μήνες μετά τη μεταμόσχευση σε εγκέφαλο ποντικού.

Οι ανθρώπινοι νευρώνες χρειάστηκαν τον συνήθη χρόνο τους για να ωριμάσουν, μεταξύ 6 και 12 μηνών σε σύγκριση με 5 εβδομάδες για τους γείτονές τους νευρώνες ποντικού. Ακόμη και στο περιβάλλον του εγκεφάλου του ποντικιού, έμειναν στο μακρύ χρονοδιάγραμμά τους, λέει ο Vanderhaeghen. «Αυτό υποδηλώνει ότι αυτός ο παρατεταμένος χρόνος ανάπτυξης κωδικοποιείται εγγενώς, στους ίδιους τους νευρώνες».

Η ομάδα διαπίστωσε ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες αναπτύχθηκαν κανονικά, ενσωματώθηκαν και λειτουργούσαν μέσα στο οπτικό κύκλωμα του ποντικιού, ανταποκρινόμενοι ακριβώς όπως τα κύτταρα του ποντικιού σε οπτικά ερεθίσματα, όπως η κίνηση των ασπρόμαυρων ράβδων. Το ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες εγκαταστάθηκαν σε έναν ξένο εγκέφαλο και δούλευαν κανονικά ήταν εκπληκτικό – και υπονοεί ότι οι μεταμοσχεύσεις κυττάρων μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την επιδιόρθωση κατεστραμμένων εγκεφαλικών κυκλωμάτων στο μέλλον.

«Περιμέναμε κάποια συνδεσιμότητα, αλλά ήμασταν αρκετά έκπληκτοι με το πόσο συγκεκριμένες ήταν οι απαντήσεις», λέει ο Bonin. «Υπάρχουν ένα εκατομμύριο τρόποι που αυτό θα μπορούσε να έχει αποτύχει».

Η ομάδα έχει επίσης μεταμοσχεύσει υγιείς ανθρώπινους νευρώνες στον εγκέφαλο ποντικών με γενετική προδιάθεση για τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Η εργασία  έδειξε ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες εκφυλίζονται στον άρρωστο εγκέφαλο, ενώ οι νευρώνες του ποντικού παρέμειναν ζωντανοί. Αυτό όχι μόνο επιβεβαίωσε ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά έδωσε επίσης στους ερευνητές έναν τρόπο να παρακολουθήσουν τι συμβαίνει στους ανθρώπινους νευρώνες σε έναν ζωντανό άρρωστο εγκέφαλο.

Ο De Paola, ο οποίος διευθύνει επίσης μια ομάδα στην Ιατρική Σχολή Duke–NUS στη Σιγκαπούρη, μελετά πώς συνδέονται οι ανθρώπινοι νευρώνες μεταξύ τους και πώς αυτό διαταράσσεται σε αναπτυξιακές διαταραχές. Η ομάδα του εμβολίασε πυραμιδικούς νευρώνες φτιαγμένους από ανθρώπινα κύτταρα iPS στον σωματοαισθητικό φλοιό ενηλίκων ποντικών.

Σε αντίθεση με τις μεταφορές του Vanderhaeghen, αυτά τα μοσχεύματα εξελίχθηκαν σε πυκνά μικρομοσχεύματα ανθρώπινου ιστού στον εγκέφαλο του ποντικιού και επέζησαν έως ότου το πείραμα τελείωσε μετά από πέντε μήνες. «Μας εξέπληξε η ανάπτυξη, ήταν ένα τεράστιο δίκτυο», λέει ο De Paola. «Λοιπόν, το «masive» είναι σχετικό — ήταν περίπου στο μέγεθος μιας μεγάλης φακής».

Τα μοσχευμένα κύτταρα κρατήθηκαν ως επί το πλείστον για τον εαυτό τους – περισσότερο από το 90% των συνδέσεων ήταν από άνθρωπο σε άνθρωπο – αλλά έστειλαν προβολές σε άλλα μέρη του φλοιού του ποντικιού και έλαβαν μερικές προβολές, αιμοφόρα αγγεία και κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από τον εγκέφαλο του ποντικιού. αυτος λεει. Αυτά τα στηρίγματα επέτρεψαν στο κομμάτι του ιστού να συνεχίσει να αναπτύσσεται για πέντε μήνες, παίζοντας τη συμπεριφορά που συνήθως αναμένεται σε αναπτυσσόμενο ανθρώπινο εμβρυϊκό εγκέφαλο – κλαδεύοντας νευρωνικούς κλάδους και συνδέσεις και αρχίζοντας να εκτοξεύεται σε συντονισμένα κύματα.

Η ομάδα του De Paola έκανε το ίδιο πείραμα μεταμόσχευσης χρησιμοποιώντας νευρώνες κατασκευασμένους από κύτταρα ατόμων με σύνδρομο Down 6 . Διαπίστωσαν ότι αυτοί οι νευρώνες σχημάτισαν λιγότερο δυναμικά δίκτυα, με χαμηλότερη νευρική δραστηριότητα — αλλά δεν είναι σαφές ποια σχέση, αν υπάρχει, υπάρχει μεταξύ των δύο χαρακτηριστικών. Η ομάδα το διερευνά στη συνέχεια. «Μπορούμε να κάνουμε αυτό το πείραμα σε αυτό το μοντέλο. Προφανώς, δεν μπορούμε να το κάνουμε σε έναν ανθρώπινο ενήλικα ή εμβρυϊκό εγκέφαλο», λέει η De Paola.

Θα μπορούσαν οι μεταμοσχεύσεις αυτών των ομάδων να αλλάξουν με κάποιο τρόπο την οπτική ή αισθητηριακή αντίληψη του ποντικιού σε μια πιο ανθρώπινη εκδοχή; Καμία ομάδα δεν έχει δοκιμάσει τη γνωστική λειτουργία ή τη συμπεριφορά στα μεταμοσχευμένα ποντίκια, αλλά όλες αναφέρουν ότι τα ποντίκια γενικά συμπεριφέρθηκαν όπως οι συνομήλικοί τους που δεν είχαν μεταμοσχευθεί. Τόσο ο De Paola όσο και ο Vanderhaeghen είναι δύσπιστοι ότι ο περιορισμένος αριθμός ανθρώπινων νευρώνων και συνδέσεων θα μπορούσε να αλλάξει την προοπτική ενός ποντικιού. «Δεν νομίζω ότι η διέγερση έστω και μερικών χιλιάδων ανθρώπινων κυττάρων θα οδηγούσε την ανθρώπινη συμπεριφορά ή αντίληψη», λέει ο Vanderhaeghen. Αλλά αυτός και η De Paola πιστεύουν ότι όσοι εργάζονται στον τομέα θα πρέπει να προσπαθήσουν να καθορίσουν σε ποιο σημείο αυτό μπορεί να αλλάξει.

Μακρόβια οργανοειδή

Μια σημαντική πρόοδος στη μελέτη του ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού στο εργαστήριο ήταν η άνοδος των οργανοειδών του εγκεφάλου, δομών που αυτοοργανώνονται που σχηματίστηκαν όταν τα εγκεφαλικά βλαστοκύτταρα αναπτύσσονται σε τρισδιάστατη καλλιέργεια.

Τα οργανοειδή του εγκεφάλου γίνονται όλο και πιο περίπλοκα από τότε που δημιουργήθηκαν για πρώτη φορά το 2013 από τη Madeline Lancaster και τον Jürgen Knoblich 7 . Μερικοί ερευνητές έχουν συρράψει ακόμη και πολλαπλά οργανοειδή μαζί σε «συναρμολογοειδή».

Τα οργανοειδή είναι αρκετά πολύπλοκα ώστε να είναι ένας καλός τρόπος για να τεθούν πολλές ερωτήσεις σχετικά με τον ανθρώπινο εγκέφαλο, αλλά ακόμη και τα συναρμολογοειδή απέχουν πολύ από την πολυπλοκότητα του πραγματικού πράγματος, λέει ο Sergiu Pasca, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Stanford στην Καλιφόρνια. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι στερούνται αισθητηριακής εισροής, αιμοφόρων αγγείων, ανοσοποιητικών και υποστηρικτικών κυττάρων και δεν λαμβάνουν ανατροφοδότηση, λέει. Επιπλέον, μόλις οι δομές μεγαλώσουν σε μέγεθος πέραν των 3-4 χιλιοστών, τα κύτταρα στη μέση πεθαίνουν λόγω έλλειψης θρεπτικών ουσιών από τον ζωμό κυτταροκαλλιέργειας. Μπορεί να είναι δύσκολο να υποστηριχθεί η ανάπτυξή τους πέρα ​​από μερικούς μήνες.

Για να ξεπεράσουν αυτούς τους περιορισμούς, οι νευροεπιστήμονες άρχισαν να μεταμοσχεύουν οργανοειδή στον εγκέφαλο ενός ζώου για να μοντελοποιήσουν πιο στενά την πολυπλοκότητα των κυκλωμάτων του ανθρώπινου εγκεφάλου και τον τρόπο με τον οποίο στραβώνουν σε ασθένειες.

Οργανοειδή, όπως αυτό που κατασκευάζεται από ανθρώπινους νευρώνες, έχουν μεταμοσχευθεί σε εγκεφάλους ζώων για να μελετήσουν πώς συνδέονται και επικοινωνούν οι νευρώνες.

Η ομάδα του νευροεπιστήμονα Rusty Gage στο Ινστιτούτο Βιολογικών Μελετών Salk στη La Jolla κατάφερε να μεταμοσχεύσει ανθρώπινα οργανοειδή σε εγκεφάλους ποντικιών και να τα κρατήσει ζωντανά για έως και 11 μήνες, σχεδόν για ολόκληρη τη διάρκεια ζωής του ποντικιού 8 . Χρησιμοποιώντας αυτό το σύστημα, έχουν αδημοσίευτα αποτελέσματα που δείχνουν ότι οι ανθρώπινοι νευρώνες ωριμάζουν από μια κατάσταση που μοιάζει με εμβρυϊκό σε μια πιο περίπλοκη κατάσταση παρόμοια με τους νευρώνες σε ένα βρέφος και τελικά εμφανίζουν χαρακτηριστικά ενηλίκων νευρώνων. Ο ανθρώπινος εγκεφαλικός ιστός ενσωματώθηκε στον εγκέφαλο του ποντικιού, μεγάλωσε αιμοφόρα αγγεία, ωρίμασε και ανταποκρίθηκε στα ερεθίσματα και σχημάτισε ακόμη και αραιές, αλλά λειτουργικές, συνδέσεις με νευρώνες ποντικιού.

Ο Abed Mansour, ο οποίος καθιέρωσε τις οργανοειδείς μεταμοσχεύσεις ως μεταδιδακτορικός συνεργάτης με τον Gage, λέει ότι το σύστημα έχει πλεονεκτήματα για τη μελέτη του τι συμβαίνει στους νευρώνες σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως η νόσος Alzheimer. Οι ανθρώπινοι νευρώνες σε οργανοειδή μεταμοσχεύσεις στέλνουν μεγάλες προβολές στον εγκέφαλο του ξενιστή. «Αυτό μπορεί να γίνει ένα εξαιρετικό σύστημα για να ρωτήσουμε πώς διαφέρει αυτή η διαδικασία μεταξύ των υγιών ανθρώπινων νευρώνων και των νευρώνων που επηρεάζονται από ασθένειες», λέει ο Mansour, ο οποίος τώρα ηγείται της ομάδας του στο Ινστιτούτο Ιατρικής Έρευνας στο Εβραϊκό Πανεπιστήμιο της Ιερουσαλήμ.

Η ομάδα του Gage σχεδιάζει τώρα να μεταμοσχεύσει εγκεφαλικά οργανοειδή που παράγονται από κύτταρα ατόμων με νόσο του Alzheimer σε υγιείς εγκεφάλους ποντικιών και, αντίθετα, υγιή ανθρώπινα οργανοειδή σε εγκεφάλους ποντικιών που μιμούνται τα συμπτώματα του Alzheimer. Ο στόχος είναι να ξεχωρίσουμε ποιοι τύποι κυττάρων – οι ίδιοι οι νευρώνες ή άλλα εγκεφαλικά κύτταρα όπως τα αστροκύτταρα – συμβάλλουν στη φλεγμονή που παρατηρείται στη νόσο.

«Για πρώτη φορά, είμαστε σε θέση να παρακολουθούμε ζωντανό ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό σε ένα πλαίσιο ασθένειας», λέει ο Gage. Μια μέρα, λέει, αυτή η έρευνα θα μπορούσε να οδηγήσει σε εξατομικευμένες οργανοειδείς μεταμοσχεύσεις που αντικαθιστούν τον άρρωστο ή τραυματισμένο εγκεφαλικό ιστό.

Για τη Lancaster, τώρα αναπτυξιακή βιολόγος στο MRC Laboratory of Molecular Biology στο Cambridge, UK, η μεταμόσχευση οργανοειδών έχει τη θέση της, αλλά προτρέπει τους ερευνητές να εξετάσουν προσεκτικά τα πειράματα σε ζώα που κάνουν και να βεβαιωθούν ότι είναι δικαιολογημένα. «Πρέπει να είμαστε προσεκτικοί ως ερευνητές – αυτό είναι ένα τόσο καυτό πεδίο με πολλές δημοσιεύσεις», λέει.

Όσο για την ηθική κατάσταση των οργανοειδών, όταν στο πιάτο θεωρούνται ουσιαστικά μια φανταχτερή 3D κυτταρική καλλιέργεια. Ο Λάνκαστερ, ο Γκέιτζ και άλλοι δεν τους θεωρούν ικανούς για ανθρώπινη αντίληψη, αίσθηση ή γνώση. Και ο Gage λέει ότι τα μεταμοσχευμένα οργανοειδή δεν ενσωματώνονται αρκετά καλά για να προσδώσουν κάποιο ουσιαστικό «ανθρωπισμό».

Χιμαιρικά έμβρυα

Ένας άλλος τρόπος για να μελετήσετε την ανάπτυξη του ανθρώπινου εγκεφάλου σε έναν ζωντανό οργανισμό είναι να προσθέσετε ανθρώπινα συστατικά ή συστατικά μέρη στα πρώτα στάδια του αναπτυσσόμενου εμβρύου ενός άλλου ζώου. Αρκετές ομάδες προσπάθησαν να φτιάξουν χιμαιρικά έμβρυα ανθρώπου-ζώου για να μελετήσουν την ανάπτυξη οργάνων, με σκοπό κάποια μέρα να φτιάξουν όργανα για μεταμόσχευση.

Μια προσέγγιση είναι να προστεθούν ανθρώπινα βλαστοκύτταρα σε ζωικά έμβρυα μέσα σε λίγες ημέρες από τη γονιμοποίηση, όταν αυτά είναι ακόμα μικρές μπάλες διαιρούμενων κυττάρων. Οι επιστήμονες το δοκίμασαν αυτό με τρωκτικά, ζώα και, σε μια αμφιλεγόμενη μελέτη του 2021, με πιθήκους 9 , οι οποίοι σχετίζονται πολύ πιο στενά με τον άνθρωπο. Ωστόσο, αυτά τα χιμαιρικά έμβρυα είτε δεν αναπτύσσονται πέρα ​​από πολύ πρώιμα στάδια είτε τα ανθρώπινα κύτταρα πεθαίνουν γρήγορα. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα κύτταρα από τέτοια διαφορετικά ζώα είναι απλώς πολύ διακριτά για να συνυπάρχουν και να επικοινωνούν τόσο στενά όσο πρέπει τα εμβρυϊκά κύτταρα για να αναπτυχθούν.

Υπάρχει ένας άλλος τρόπος για να δημιουργηθούν μεταμοσχεύσιμα όργανα – και ίσως μια μέρα, εγκεφαλικός ιστός που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη και τη θεραπεία ασθενειών. Σε μια μέθοδο που ονομάζεται συμπλήρωση βλαστοκύστης, οι επιστήμονες χρησιμοποιούν ένα έμβρυο ελαφρώς μεταγενέστερου σταδίου, που ονομάζεται βλαστοκύστη, και εισάγουν μεταλλάξεις που το εμποδίζουν να δημιουργήσει ένα συγκεκριμένο όργανο, όπως το πάγκρεας. Στη συνέχεια παίρνουν βλαστοκύτταρα που μπορούν να παράγουν αυτό το όργανο από άλλο ζώο και τα εγχέουν στη βλαστοκύστη.

Η ερευνητική ομάδα του βιολόγου βλαστικών κυττάρων Hiromitsu Nakauchi, η οποία χωρίζεται μεταξύ του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ και του Ιατρικού και Οδοντιατρικού Πανεπιστημίου του Τόκιο, χρησιμοποίησε συμπλήρωμα βλαστοκύστης για να αναπτύξει ένα πάγκρεας ποντικού σε έναν αρουραίο 10 . «Κατά μία έννοια, χρησιμοποιούμε τα έμβρυα ως βιοαντιδραστήρα γιατί θα πρέπει να ξέρουν πώς να δημιουργούν ένα όργανο», λέει ο Nakauchi.

Το αν οι ζωικές βλαστοκύστεις μπορούν να αναπτυχθούν φυσιολογικά με την περιοχή του ανθρώπινου παγκρέατος, των νεφρών ή του εγκεφάλου είναι ένα ανοιχτό ερώτημα. Όταν τα ανθρώπινα κύτταρα αναμιγνύονται σε ένα έμβρυο από την αρχή, ο οργανισμός συχνά αποτυγχάνει να αναπτυχθεί κανονικά, αλλά η δημιουργία μιας συγκεκριμένης θέσης για ένα όργανο ή τύπο ιστού θα μπορούσε να διευκολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα να συμβάλουν στην ανάπτυξη του οργανισμού, λέει ο Bjoern Schwer. μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο. Η συμπλήρωση βλαστοκύστης δεν έχει δοκιμαστεί ακόμη με ανθρώπινα νευρικά βλαστοκύτταρα, αλλά η ομάδα του Schwer και άλλοι σκέφτονται για προκαταρκτικά πειράματα για να το κάνουν. Η πρώτη του ερώτηση είναι εάν ένα κομμάτι εγκεφάλου μη ανθρώπινου πρωτεύοντος θα μπορούσε να αναπτυχθεί σε τρωκτικό.

Η ομάδα του Schwer έχει ήδη χρησιμοποιήσει συμπλήρωμα βλαστοκύστης για να φτιάξει χιμαιρικούς εγκεφάλους ποντικού-ποντικού. Σε μια συνεργασία του 2018 με την ομάδα του Frederick Alt στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν την τεχνική για να αναπτύξουν ολόκληρη την περιοχή του πρόσθιου εγκεφάλου από ένα στέλεχος ποντικού στο έμβρυο ενός άλλου στελέχους.

«Είναι ένα αρκετά αρθρωτό σύστημα, το οποίο μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε με διαφορετικούς τρόπους για να απαλλαγούμε και να αντικαταστήσουμε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου», λέει ο Schwer. Για παράδειγμα, η αντικατάσταση μέρους ενός εγκεφάλου ποντικιού με την αντίστοιχη περιοχή του εγκεφάλου μη ανθρώπινων πρωτευόντων, αντί για ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα, θα μπορούσε να δώσει στους ερευνητές έναν ευκολότερο και πιο ηθικά εύγευστο τρόπο να μελετήσουν την in vivo ανάπτυξη μιας περιοχής εγκεφάλου πιθήκου που μοιάζει πολύ με αυτήν. ανθρώπινο αντίστοιχο. Ο Schwer έχει λάβει έγκριση από το πανεπιστήμιό του για να χρησιμοποιήσει κύτταρα ES μακάκου και μαρμόζετ για να προσπαθήσει να παράγει ένα μικρό κομμάτι του πρόσθιου εγκεφάλου των πρωτευόντων σε έναν εγκέφαλο ποντικού.

Σκέφτεται επίσης τι μπορεί να χρειαστεί, τόσο από ηθική όσο και από τεχνική άποψη, για να χρησιμοποιήσει το συμπλήρωμα βλαστοκύστης για να αναπτυχθεί ένα κομμάτι ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού στον εγκέφαλο ενός αναπτυσσόμενου ποντικού. Ένα τέτοιο πείραμα θα μπορούσε να ελέγξει πώς ορισμένες μεταλλάξεις οδηγούν την ανάπτυξη του ανθρώπινου όγκου του εγκεφάλου, για παράδειγμα, και ίσως να βρει τρόπους να τις σταματήσει.

«Δεν έχουμε πάει ακόμα εκεί, αλλά αυτό είναι μια ελπίδα», λέει ο Schwer. Όπως και οι άλλοι ερευνητές της νευρικής χίμαιρας, δεν πιστεύει ότι ένα μικρό κομμάτι ανθρώπινου εγκεφάλου στον εγκέφαλο ενός ποντικιού θα οδηγούσε σε ανθρώπινη γνώση.

Διασχίζοντας μια γνωστική γραμμή

Αλλά είναι ακριβώς αυτό το ενδεχόμενο που απασχολεί τους ηθικούς και το κοινό. «Οι νευρωνικοί συνδυασμοί αγγίζουν αυτό που μας κάνει ουσιαστικά ανθρώπους – το μυαλό μας, τις αναμνήσεις μας, την αίσθηση του εαυτού μας», λέει η Alta Charo, βιοηθικός με έδρα την Ουάσιγκτον και επίτιμη καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin-Madison. Το κοινό, λέει, βρίσκει ανησυχητική την ιδέα ενός ανθρώπινου μυαλού παγιδευμένου στο σώμα ενός ζώου ή ενός πλάσματος με ημι-ανθρώπινο εγκέφαλο.

Τα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα που παράγονται από βλαστοκύτταρα (μωβ) αναπτύσσονται σε ένα τμήμα του εγκεφάλου του ποντικιού (μπλε). 

Μια άλλη ανησυχία είναι η απρόβλεπτη συμπεριφορά των ανθρώπινων εμβρυϊκών κυττάρων που τοποθετούνται σε ένα έμβρυο ζώου και αν θα μπορούσαν να αναπτυχθούν εκτός ελέγχου. «Αυτό που προκαλεί πρόκληση είναι η αβεβαιότητα σχετικά με το ποσοστό που μπορεί να καταλάβει ένα έμβρυο», λέει ο Moris. «Εμπιστευόμαστε το έμβρυο να «κάνει το πράγμα του», αλλά μπορεί να μην είναι αυτό που περιμένουμε».

Φυσικά, η έρευνα για τη νευρωνική χίμαιρα απαιτεί υλικό από ανθρώπινους δότες και επίσης θέτει ερωτήματα σχετικά με τη συγκατάθεση και πώς να ενημερώνονται σωστά οι άνθρωποι ότι τα κύτταρά τους θα μπορούσαν να επαναπρογραμματιστούν σε νευρώνες και να δοθεί νέα ζωή σε ένα πιάτο, ένα ποντίκι ή ένα έμβρυο.

Ο Schwer πιστεύει ότι οποιοσδήποτε δίνει κύτταρα για μελέτες κυττάρων iPS θα πρέπει να συμβουλευτείτε τα κύτταρα του πριν χρησιμοποιηθούν για τη δημιουργία νευρικών ιστών. «Θα ήθελα να μάθω, έτσι δεν είναι;»

Από την πλευρά του, ο Brivanlou είναι αισιόδοξος ότι τα μελλοντικά οφέλη του έργου ενδέχεται να αλλάξουν την εξίσωση. «Τη στιγμή που θεραπεύεις μια ασθένεια με αυτό – θεραπεύεις ένα παιδί με τη νόσο του Χάντινγκτον ή διορθώνεις τη νόσο του Αλτσχάιμερ της γιαγιάς σου – όλοι συμφωνούν. Το ταξίδι για να φτάσετε εκεί, ωστόσο, είναι ανώμαλο και εκεί βρισκόμαστε αυτή τη στιγμή».

Πηγή: nature.com

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *